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홀로토모그래피로 오가노이드 실시간 관찰 성공
인체 장기의 구조와 기능을 모사한 3차원 미니 장기인 오가노이드는 다양한 질병 연구와 신약 개발에 필수적인 역할을 하고 있다. 한국 연구진이 기존 이미징 기술의 한계를 극복하고 살아있는 오가노이드를 고해상도로 실시간 동적 변화를 관찰하는 데 성공했다.
우리 대학 물리학과 박용근 교수 연구팀이 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 유전체 교정 연구단(단장 구본경) 연구팀과 ㈜토모큐브의 협력으로, 홀로토모그래피 (holotomography) 기술을 활용해 살아있는 소장 오가노이드를 실시간으로 고해상도로 관찰할 수 있는 이미징 기술을 개발했다고 14일 밝혔다.
기존의 이미징 기법들은 살아있는 오가노이드를 장기간 고해상도로 관찰하는 데 한계가 있었고, 형광 염색 등의 추가적인 처리가 필요한 경우가 많았다.
연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위해 형광 등 염색 없이도 고해상도의 이미지를 제공하고, 세포 손상 없이 오랜 시간 동안 실시간으로 동적 변화를 관찰할 수 있는 홀로토모그래피 기술을 도입했다.
연구진은 실험용 쥐(마우스) 소장 오가노이드를 이용해 이 기술을 검증했으며, 그 결과 홀로토모그래피를 통해 오가노이드 내부의 다양한 세포 구조를 세밀하게 관찰할 수 있었고, 오가노이드의 성장 과정과 세포 분열, 세포 사멸 등의 동적 변화를 실시간으로 포착할 수 있었다.
또한, 약물 처리에 따른 오가노이드의 반응을 정밀하게 분석해 세포 생존 여부를 확인할 수 있었다.
연구진은 이번 연구를 통해 오가노이드 연구의 새로운 지평을 열었으며, 이를 통해 신약 개발, 맞춤형 치료, 재생 의학 등 다양한 분야에서 오가노이드의 활용을 극대화할 수 있을 것이라고 기대하고 있다.
향후 연구는 오가노이드의 생체 내 환경을 더 정확히 재현하고, 더욱 정교한 3차원 이미징을 통해 세포 수준에서의 다양한 생명현상을 이해하는 데 큰 기여를 할 것으로 전망된다.
논문의 제1 저자인 이만재 박사(KAIST 의과학대학원 졸, 現 충남대병원)는 “이번 연구는 기존의 한계를 뛰어넘는 새로운 이미징 기술로, 향후 오가노이드를 활용한 질병 모델링, 환자 맞춤형 치료 및 신약 개발 연구에 크게 기여할 것”이라고 밝혔다.
이번 연구 결과는 2024년 10월 1일 국제 학술지 ‘Experimental & Molecular Medicine’에 온라인 게재됐으며, 해당 기술은 다양한 생명과학 분야에서의 적용 가능성을 인정받고 있다.
(논문명: Long-term three-dimensional high-resolution imaging of live unlabeled small intestinal organoids via low-coherence holotomography)
본 연구는 한국연구재단 리더연구사업, KAIST 연구소 및 기초과학연구원의 지원을 받아 수행됐다.
2024.10.14
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기계공학과 유홍기 교수 연구팀, 빛으로 동맥경화반 동시 진단 및 치료 기술 개발
관상동맥 내 고위험 동맥경화반은 파열과 협착을 유발하여 빠르게 혈관을 막을 수 있어 진단과 동시에 즉각적인 치료가 필요하다.
우리 대학 기계공학과 유홍기 교수 연구팀은 고려대학교구로병원 심혈관센터 김진원 교수팀, 중앙대학교 시스템생명공학과 박경순 교수팀과의 공동연구를 통해, 빛을 이용하여 동맥경화반 진단과 치료를 동시에 할 수 있는 새로운 원천 기술을 개발하였다.
이 기술은 유홍기 교수 연구팀이 개발한 광단층-분자영상 결합 카테터 기반 정밀 영상 시스템과 광치료 카테터를 이용해 빛을 조사하여 고위험 병변을 정확히 진단하고 치료하는 방법이다.
동맥경화반 내 대식세포의 특정 수용체를 표적하는 전달체와 광활성체를 결합한 테라노스틱 제제를 혈관에 투여한 후 혈관내 카테터를 이용해 위험 부위를 찾아내고 그 부위에 빛을 조사하였다. 그 결과, 고위험 동맥경화반을 실시간 정밀 영상으로 진단하였고 동시에 성공적으로 치료할 수 있었다.
치료 후 효과를 정밀 영상 시스템을 통해 생체 내에서 추적 검증했으며, 광활성에 의한 자가소화를 유도해 사멸 세포를 탐식 및 제거, 콜레스테롤 유출로 염증을 해소하고 콜라겐 조직 증가를 유도해 병변이 치료 및 안정화 됨을 밝혔다.
연구진은 “이번 연구를 통해 기존 방법의 한계였던 고위험 동맥경화반의 정밀 진단을 가능케 하였고, 동시에 광치료 시스템을 이용해 빛을 전달하여 고위험 동맥경화반을 치료하고 안정화하는 데 성공했다는 점에서 큰 의의가 있다.”라고 밝혔다. 또한 “기존 동맥경화반 치료법인 스텐트 치료가 가지는 이물질 잔존 위험을 극복할 수 있으며, 심혈관 진단 및 치료 분야에서 새로운 가능성을 제시했다.”고 했다. 연구진은 “이번 연구 결과를 바탕으로, 추후 임상 적용을 위한 시제품 개발을 적극적으로 추진할 계획”이라고 덧붙였다.
이번 연구 결과는 기계공학과 김연훈 박사과정생이 공동 제1저자로, 유홍기 교수가 공동교신저자로 참여하였으며, 국제학술지 Circulation Research (5-year IF: 20.3) 에 게재되었다.
한편 이번 연구는 한국연구재단이 주관하는 원천기술개발사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.08.23
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미토콘드리아로 퇴행성 질환까지 제어 가능하다
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수 연구팀이 비정상적 면역 활성을 유발해 염증반응이 동반된 세포 사멸을 일으키는 미토콘드리아 이중나선 RNA의 새로운 조절 기전을 찾아냈다고 22일 밝혔다.
최근 미토콘드리아 이중나선 RNA가 스트레스 환경에서 세포질로 빠져나가 비정상적 면역 활성 및 세포 사멸을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 또한 이러한 미토콘드리아 이중나선 RNA로 촉발되는 면역 활성은 관절염 및 헌팅턴 무도병을 비롯한 염증반응이 동반된 퇴행성 질환과 자가면역질환 중 하나인 쇼그렌 증후군의 발병 및 진행에 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고됐다.
아직 미토콘드리아 이중나선 RNA의 분자적 조절 기전에 대해서는 보고된 바 없다는 점을 착안해서 연구팀은 미토콘드리아 내에 존재하며 RNA와 결합할 수 있는 단백질에 대해 유전자 가위를 이용해 각 단백질의 발현을 억제한 후 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현량을 조사했다.
이 과정에서 RNA의 구성 물질 중 하나인 시토신의 화학적 변형을 유발하는 엔썬4(NSUN4)*이라는 단백질의 발현을 줄였을 때 미토콘드리아 이중나선 RNA의 발현이 유의미하게 증가하는 것을 확인했다.
*엔썬4 (NSUN4): NOP2/Sun RNA 메틸트랜스퍼라제 4
나아가, 연구팀은 단백질을 생산하지 않는 미토콘드리아 비암호화 RNA의 변형을 가속시키는 것이 동 단백질 엔썬4에 의해서라고 최초로 제시했다.
연구팀은 추가 연구를 통해 미토콘드리아 RNA 단백질들의 발현 감소로 축적된 미토콘드리아 이중나선 RNA의 양이 증가했으며 세포질로 누출된 미토콘드리아 이중나선 RNA는 면역반응을 활성화시켰다. 이를 통해 연구팀은 새로운 세포 내 면역 유발인자로 최근 주목받기 시작한 미토콘드리아 이중나선 RNA의 변형에 의한 발현 조절 기전을 제시했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 “이번 연구를 통해 비정상적 면역 활성 유발 인자로 최근 주목받고 있는 미토콘드리아 이중나선 RNA의 형성 및 조절 기전을 밝혔다”면서 “이번 연구의 결과를 바탕으로 면역 계통 질환을 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 및 진행 과정을 효과적으로 제어할 수 있는 전략을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.
생명화학공학과 김수진 박사(現 보스턴 아동병원 (Boston Children’s Hospital) 및 하버드 의과대학(Harvard Medical School) 박사후연구원)와 탄 스테파니(Tan Stephanie) 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’ 7월 16일 字에 온라인 게재됐다. (논문명 : RNA 5-methylcytosine marks mitochondrial double-stranded RNAs for degradation and cytosolic release).
한편 이번 연구는 한국연구재단 우수신진연구지원사업과 미국 국립보건원의 지원으로 수행됐다.
2024.07.22
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바이러스와 세균의 진화를 규명하다
바이러스는 특정 세포 안에 침투했을 때만 증식의 생명력을 띠고 그 외에는 무생물 같으며, 사람 세포를 감염시키는 코로나19 바이러스, 세균을 잡아먹으며 증식하는 세균바이러스 등이 있다. 국내 연구진이 세균바이러스가 RNA 합성을 마무리 짓는 방식에 해체종결(1)만 있고 재생종결(2)은 없다는 사실을 밝히고 RNA 의약품 개발에 응용될 가능성을 높였다.
(1)해체종결: 합성 복합체가 중합효소, DNA, RNA로 해체
(2)재생종결: RNA만 분리되고 중합효소는 DNA에 남아 재생
우리 대학 생명과학과 강창원 명예교수(줄기세포연구센터 고문)와 서울대학교 물리천문학부 홍성철 교수의 공동연구팀이 세균의 리보핵산(RNA) 합성방식 두 가지 중 하나가 바이러스에는 없다는 것을 발견해, 세균이 바이러스로부터 진화하면서 획득한 방식을 처음 밝힌 연구 논문을 핵산 분야 최상급 국제학술지에 게재했다고 19일 밝혔다.
유전자 DNA의 유전정보에 따라 RNA를 합성하는 효소가 RNA 중합효소다. 이는 유전정보가 DNA에서 RNA로 옮겨 적히기에 전사(轉寫)라고 부르는 유전자 발현 첫 단계를 수행하며, RNA 백신 등 첨단 RNA 의약품을 개발 생산하는 데에 쓰인다. 연구팀은 세균바이러스의 RNA 중합효소를 연구해서 생물로 진화하기 이전 태초의 RNA 합성(전사) 방식을 밝힌 것이다.
유전자에 따라 다른 게 아니라 어느 유전자든 전사 마무리 방식에 두 가지가 있다는 것을 수년 전 세균에서 발견했었다. 그리고 세균보다 진화한 진핵생물 효모의 유전자 전사에서도 두 방식이 모두 쓰인다는 것이 지난달에 보고됐다. 사람도 진핵생물이어서, 세균과 효모뿐 아니라 사람까지 온갖 생물의 유전자 전사에 두 방식 모두 쓰일 개연성이 커졌다.
그런데 이번 연구에서 세균바이러스의 방식은 세균이나 효모와 사뭇 다르다는 것이 밝혀졌다. 바이러스의 경우 재생종결 없이 해체종결만 일어나는 것이다. 이를 토대로, 연구팀은 RNA 중합효소가 세균에서 바이러스와 달리 적응하면서 해체종결에 재생종결이 추가돼 두 방식이 공존하게 되었고, 최소한 효모로의 진화에서 그대로 보존됐다는 해석을 내놓았다.
이번 연구에서 거푸집 DNA와 전사물 RNA에 각기 다른 형광물질을 부착해 전사 복합체 하나하나의 형광을 실시간으로 측정하는 단일분자 형광기술 연구기법이 사용됐다. 전사 종결로 RNA가 방출될 때 DNA가 효소에 붙어있는지 떨어지는지를 낱낱이 구별할 수 있게 설계한 것이 특장점이다. 특히 형광물질이 전사 반응에 지장을 주지 않도록 하는 게 관건이었다.
송은호 박사후연구원과 한선 박사과정 대학원생이 공동 제1 저자로 참여한 논문(제목: Single-mode termination of phage transcriptions, disclosing bacterial adaptation for facilitated reinitiations)이 학술지 핵산연구(Nucleic Acids Research)에 7월 16일 게재됐다. 이로써 강창원 교수와 홍성철 교수는 2017년부터 총 8편의 논문을 공동으로 발표했다.
강창원 교수는 "이번 연구를 통해 수 초 동안의 분자 반응에서 유구한 진화과정을 밝혀냈고, 앞으로 더 광범위한 진화를 연구할 계획이다”라고 했다. 홍성철 교수는 "분자 하나하나를 관찰하여 복잡한 생물체의 진화를 파악했고, 이런 단일분자 연구기법을 차세대 RNA 의약품과 진단 시약의 개발에 응용하는 연구로 이어가고자 한다”라고 했다.
2024.07.19
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혐오 발언 탐지의 문화적 차이 해결, NAACL 2024에서 Resource Award 수상
전산학부 Users & Information Lab. 연구실의 오혜연 교수와 제1저자 석사과정 이나연(오혜연 교수 지도 학생)의 연구가 지난 6월 16일부터 21일까지 멕시코시티에서 열린 '2024 Annual Conference of the North American Chapter of the Association for Computational Linguistics' (NAACL 2024) 국제 학회에서 '교차 문화적 데이터셋 구축을 통한 영어 혐오 발언 어노테이션의 문화 간 차이와 영향 분석(Exploring Cross-Cultural Differences in English Hate Speech Annotations: From Dataset Construction to Analysis)'에 관한 논문으로 '리소스 어워드(Resource Award)'를 수상했다.
NAACL은 자연어처리 분야에서 최고 권위를 자랑하는 국제 학회로, 올해는 2,434편의 논문이 제출되었으며 그 중 565편만이 채택되었다 (채택률 23.2％).
Resource Award는 학회에서 주어지는 특별한 상 중 하나로, 제출 논문 중 혁신성, 활용 가능성, 영향력, 품질을 고려하여 선정된다.
이번 수상 연구는 교차 문화적 영어 혐오 발언 데이터셋을 구축하고, 문화 간 어노테이션 차이와 대형 언어 모델의 편향성을 분석하여 영어 혐오 발언 분류기의 문화적 민감성을 향상시키는 데 기여했다는점에서 높은 평가를 받았다.
이번 연구에는 KAIST 전산학부의 이나연, 정찬이, 명준호, 진지호 학생들과 Cardiff University의 Jose Camacho-Collados 교수, KAIST 전산학부의 김주호 교수, 오혜연 교수가 참여하였다. 본 연구는 미국, 호주, 영국, 싱가포르, 남아프리카 공화국의 5개 영어권 국가에서 수집된 데이터와 어노테이션을 기반으로 하여, 각국의 문화적 배경이 혐오 발언 어노테이션에 미치는 영향을 분석했다. 이를 통해 문화적 배경이 혐오 발언 인식에 미치는 중요한 차이를 밝혀냈으며, 특히 서구권 국가와 다른 문화적 맥락을 가진 국가 간의 어노테이션 차이가 두드러짐을 보였다.
오혜연 교수와 이나연 학생은 "이번 연구를 통해 혐오 발언 탐지에 있어 문화적 차이의 중요성을 밝힐 수 있어 기쁩니다. 연구팀의 노력 덕분에 이러한 성과를 얻을 수 있었으며, 앞으로도 자연어처리 분야에서 문화적 다양성을 고려한 연구를 지속해 나가겠습니다."라고 소감을 전했다.
이번 수상은 KAIST 연구팀의 혁신적인 접근과 자연어처리 분야에서의 문화 간 연구의 중요성을 국제적으로 인정받은 결과이다. 이는 앞으로 관련 연구 발전에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
연구 결과는 혐오 발언 탐지 분야뿐만 아니라, 다문화 사회에서의 인공지능 윤리와 문화적 편향성 해소 등 다양한 분야에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
자세한 내용은 논문 링크(https://aclanthology.org/2024.naacl-long.236)에서 확인할 수 있다.
2024.07.16
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종양모델 칩으로 다조건 항암제 동시 평가
실제 인체에 항암제가 투여되면 약물 분자는 혈류를 따라 수송된다. 이 약물 분자들은 혈관 벽을 투과하고 확산한다. 확산한 분자는 종양 덩어리 내부까지 점차 침투해 약물 효능이 나타나게 된다. 우리 연구진이 바이오프린팅 기술로 36가지의 종양 미세환경을 유체채널 내부에 모사하여 12가지 실험 조건에 따른 항암제 효능을 동시에 평가하는데 성공하여 화제다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박제균 교수 연구팀이 기존 바이오프린팅* 및 랩온어칩** 기술의 한계점을 극복하고 장점을 극대화하여 복잡한 종양 미세환경이 구현된 랩온어칩을 개발하여 여러 분석 변수가 반영된 약물 스크리닝을 수행하는 데 성공했다고 16일 밝혔다.
* 바이오프린팅(bioprinting): 세포와 생체재료로 구성된 바이오 잉크를 활용하여 생체조직 및 기관과 유사한 기능적 구조물을 제작하는 3D 프린팅 기술
** 랩온어칩(lab-on-a-chip): “칩 위의 실험실”이란 개념을 갖고 있으며 각종 시료분석에 필요한 전처리, 분리, 희석, 혼합, 반응, 검출 기능 등을 미세유체 회로로 이루어진 채널 내에서 일괄적으로 수행할 수 있도록 만들어진 미세유체 소자 및 시스템
바이오프린팅은 조직이나 장기의 복잡한 형상과 조성을 체외환경에서 재현할 수 있는 생체모사 기술이지만, 제작된 생체모델의 배양 환경 제어와 분석이 어렵다. 반면, 랩온어칩은 미세 유체채널 내에서의 유체 제어 기술에 기반해 배양 환경의 정교한 제어와 다양한 분석 수행이 가능하지만, 미세한 유체 통로 내부에 생체 환경을 모사하는 데 한계가 있었다.
연구진은 바이오프린팅 기술로 서로 다른 조성으로 구성된 총 36개의 종양 모델을 랩온어칩 내에 형성한 후, 동일한 소자 내에서 12가지 실험 조건에 따른 항암제 효능을 동시에 평가하는 데 성공했다.
연구팀은 바이오프린팅의 우수한 공간적 자유도와 다양한 생체재료를 활용할 수 있다는 장점을 이용해, 세 가지 서로 다른 조성으로 이루어진 36개의 종양 모델을 하나의 미세 유체소자에 집적시켰다. 세포를 유동 배양해 물질 수송에 핵심 구조물인 혈관 벽과 종양 덩어리를 모사하여 네 가지 농도의 항암제를 종양 모델에 유입함으로써, 하나의 소자에서 12가지 실험 조건의 약물 평가를 수행했다.
또한 연구팀은 혈관 벽에 의해 약물 분자의 수송이 저해되고 종양 덩어리 내부까지 침투되는 현상을 관찰할 수 있었고, 체내 수송 과정을 모사하지 못했던 기존 종양 모델과 약물 효능에 큰 차이를 보인다는 것을 확인했다.
이처럼 바이오프린팅-랩온어칩 통합기술을 활용해 모델 복잡성, 모델 수, 모델 처리량 등 다양한 변수를 고려한 체외 종양 모델을 제작할 수 있었고, 더욱 신뢰성 있는 약물 평가를 수행할 수 있었다.
연구를 주도한 박제균 교수는 “바이오프린팅과 랩온어칩의 통합기술로 제작된 미세 유체 세포배양 및 분석 플랫폼의 개발에 따른 신뢰성 있는 약물 평가 모델에 대한 성과”임을 강조하며, “향후 다양한 조직 및 장기 특성을 모사하고 생물학적 분석과 약물 효능 평가를 고효율로 수행할 수 있는 동물실험 대체용 차세대 체외 세포배양 및 분석 기술로 활용될 수 있을 것”이라고 말했다.
바이오및뇌공학과 이기현 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 '어드밴스드 헬스케어 머티리얼즈(Advanced Healthcare Materials)'에 2024년 6월 3일 자로 온라인판에 게재됐다.
(https://doi.org/10.1002/adhm.202303716. 논문명: Bioprinted multi-composition array mimicking tumor microenvironment to evaluate drug efficacy with multivariable analysis).
또한, 이번 논문은 와일리-VCH(Wiley-VCH) 출판사의 ‘핫 토픽: 종양과 암(Hot Topic: Tumors and Cancer)’세션과 ‘핫 토픽: 미세유체공학(Hot Topic: Microfluidics)’세션에 동시 선정됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.07.16
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맞춤형 종양 모델 구축 스페로이드 플랫폼 개발
세포들이 뭉쳐 생성된 구형 집합체인 스페로이드(spheroid)의 제작 기술은 현재 단일 조건의 스페로이드를 대규모로 생성하는 것까지는 가능하나, 체내 조직의 기능을 모사할 수 있는 최적의 크기 및 세포 조성 범위의 탐색이 어렵고, 다중 약물 스크리닝에 적합하지 않다는 문제가 있었다. 우리 연구진이 단 3번의 세포 주입으로 10가지 세포 조성을 갖는 100개의 스페로이드를 제작하고, 25가지 약물 조합을 동시에 처리할 수 있는 플랫폼을 구축하는 데 성공했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 박제균 교수 연구팀이 다양한 스페로이드 어레이(배열)를 맞춤형으로 손쉽게 제작하고 이를 구획화해 다중 시약 처리를 수행할 수 있는 조립형 마이크로어레이 플랫폼을 개발했다고 27일 밝혔다.
기존 단일 조건의 스페로이드를 대규모로 제작하는 방법은 다중 약물 스크리닝이 어렵고, 다중 약물 스크리닝이 가능한 방법은 대규모 제작이 어려워, 두 가지 장점을 동시에 만족하는 플랫폼이 개발되지 않은 실정이었다.
* 다중 약물 스크리닝: 암 치료의 식별 및 약물 안전성 평가를 위해 약물의 종류, 농도 등 다양한 실험 조건 변화에 따른 세포 및 조직의 반응을 평가하는 방법
연구팀은 조립식 플랫폼의 핵심기술인 행잉드롭 마이크로어레이*, 그래디언트(gradient) 블록**, 오목 기둥 마이크로어레이***를 개발하고, 이들의 조립 방식에 따라 달라지는 여러 가지 스페로이드 어레이 기반 종양 모델의 제작 방법과 분석 방법을 발표했다.
* 행잉드롭 마이크로어레이: 고드름과 같이 표면에 매달린 형태의 물방울을 의미하는 행잉드롭 내에 세포가 존재하면 중력에 의해 세포들이 응집되어 스페로이드가 만들어짐. 행잉드롭 마이크로어레이는 바닥 면에 구멍이 2차원으로 배열되어, 단 한 번의 세포 혼합용액 주입으로 행잉드롭을 어레이 형태로 형성할 수 있어, 균일한 스페로이드 어레이를 제작할 수 있음
** 그래디언트 블록: 경사면을 가지는 블록으로, 행잉드롭 마이크로어레이와 조립하게 되면 각각의 어레이 구멍에 가라앉는 세포의 수가 선형으로 변화하게 되어 이를 통해 크기가 규칙적으로 변화하는 스페로이드 어레이를 제작할 수 있음
***오목 기둥 마이크로어레이: 행잉드롭과 접촉하여 스페로이드를 기둥 상부에 안착시켜 회수할 수 있는 구조를 갖고 있어, 스페로이드 어레이를 개별적으로 분리하고 이동시킬 수 있음
연구팀은 10가지의 다른 세포 조성을 가지며, 조성 별로 10개의 스페로이드가 존재하는, 총 100개의 삼중 배양 스페로이드로 구성된 어레이를 단 세 번의 세포 혼합용액 주입으로 생성시키는데 성공했다.
또한 연구팀은 행잉드롭 마이크로어레이와 오목 기둥 마이크로어레이의 조립을 통해 대규모로 생성된 스페로이드를 작은물방울 형태로 각각 분리하고, 구획화된 행잉드롭 마이크로어레이로 옮겨 스페로이드 어레이를 구획화시키는 방법을 새롭게 선보였다. 이를 통해 스페로이드 어레이의 순차적 다중 시약 처리 및 일괄적 형광 염색이 가능하게 되어 스페로이드 분석 및 실험 과정이 획기적으로 개선됐다.
연구를 주도한 박제균 교수는 “이번 연구는 다양한 크기와 조성을 갖는 스페로이드 어레이를 대규모로 제작하고, 원하는 대로 이동시켜 일괄 또는 다중 시약 처리가 가능한 고효율 스크리닝 플랫폼의 개발 성과”임을 강조하며, “간단하면서도 우수한 편의성을 갖춘 플랫폼이기에, 향후 다른 연구자들도 스페로이드 및 오가노이드의 크기와 조성에 따른 변화 연구와 다양한 세포 조성으로 이루어진 복잡한 스페로이드, 오가노이드 어레이를 이용한 고효율 약물 스크리닝 등에 활용할 수 있을 것”이라고 말했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 김휘수 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘어드밴스드 헬스케어 머티리얼즈(Advanced Healthcare Materials)’에 2024년 5월 30일 자로 온라인판에 게재됐다.(https://doi.org/10.1002/adhm.202400501. 논문명: Reconfigurable Hanging Drop Microarray Platform for On-demand Preparation and Analysis of Spheroid Array) 또한 상기 논문은 와일리-VCH(Wiley-VCH) 출판사의 “핫 토픽: 종양과 암(Hot Topic: Tumors and Cancer)” 세션에도 선정됐다.
한편 이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원을 받아 수행됐다.
2024.06.27
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단백질 ‘생산 설계도’ 보호하는 RNA 조절 기전 찾았다
생명체는 DNA, RNA, 단백질과 같은 바이오분자들의 조절 작용으로 다양한 생물학적 기능을 수행한다. 바이오분자들의 조절로 유전 정보가 전달되고, 잘못 전달된 정보는 유전자 변형이나 감염성 질병의 원인이 된다. 따라서 분자생물학적 조절 연구는 유전자 치료제와 첨단 백신 개발에 중요하다. 특히, 2023년 코로나 mRNA 백신 기술을 개발한 과학자들이 노벨 생리의학상을 수상하면서 RNA 조절 연구에 기반한 첨단신약, 바이오공학 기술이 크게 주목받고 있다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 이영석 교수 연구팀이 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장(서울대 생명과학부 석좌교수), 미국 국립암연구소 유진 발코프(Eugene Valkov) 박사팀과 공동연구를 통해 자체 개발한 단일핵산 분석법을 적용해 전령 RNA(messenger RNA, 이하 mRNA) 분해의 새로운 조절 기전을 찾았다고 밝혔다.
mRNA는 긴 단일 가닥 RNA 분자로, DNA에 보관된 유전 정보를 단백질에 전달하는 매개체로서 마치 단백질의 ‘생산 설계도’와 같다. 예를 들어, 코로나 mRNA 백신은 약 4,000개의 RNA 분자로 이루어져 있으며, 코로나 스파이크 단백질의 유전 정보와 다양한 RNA 변형을 활용해 스파이크 단백질 생산을 조절하도록 설계되어 있다. 결국 RNA 기능과 조절에 따라 유전자 치료제 및 mRNA 백신의 효능이 결정된다.
연구진은 다양한 RNA 조절 인자 중 특히 mRNA 꼬리에 주목해 왔다. mRNA는 말단에 50-150개의 아데닌 염기로 구성된 긴 꼬리를 갖는데, mRNA를 보호하고 단백질 합성을 촉진하는 역할을 한다. 그동안 이 꼬리는 아데닌으로만 구성된 것으로 알려졌지만, 연구진은 지난 연구에서 비(非) 아데닌 염기가 추가된 ‘혼합 꼬리(Mixed tail)’가 존재한다는 사실을 보고하였고, 이 혼합 꼬리가 mRNA의 분해를 막는 역할을 하여 유전자 활성을 높이는 데 기여함을 밝힌 바 있다.
그러나 RNA 변형의 결과인 mRNA 꼬리는 그 변형의 특이적인 행태로 인해 생화학 실험과 정량적 분석에 어려움이 있었다. 또한, 50-150개 RNA 분자의 연속적인 변형에 대한 단일염기 분석이 필요하여 mRNA 혼합 꼬리 조절 기전 연구에 제한이 있었다.
이를 해결하기 위해 연구진은 미국 국립암연구소 유진 발코프 박사 연구팀과 함께 mRNA 꼬리 조절 연구를 위한 단일핵산 분석법을 개발했다. 이어 이 분석법을 활용하여 세계 최초로 mRNA 꼬리가 분해되는 속도를 단일핵산 단위로 측정하는데 성공, mRNA 꼬리의 새로운 분해 기전을 규명했다.
연구진은 mRNA 분해를 유도하는 탈아데닐 복합체(CCR4-NOT)를 이용한 탈아데닐화 시스템을 개발하고 단일 염기 단위의 분해 반응을 수학적으로 모델링하여 혼합 꼬리 분해 효과를 정량화했다. 그 결과, 탈아데닐 복합체의 진행이 지연되는 위치를 확인할 수 있었으며, 복합체의 구성 요소들이 비 아데닌 염기에 의해 특정 위치에서 막혀 분해 속도가 조절되는 것을 밝혔다. 즉, 비 아데닌 염기가 일종의 ‘과속 방지턱’ 역할을 한다는 것을 입증한 것이다.
김빛내리 단장은 “mRNA 혼합 꼬리 조절에 대한 이해를 확장해 mRNA 안정성 조절과 유전자 발현 메커니즘에 대한 새로운 통찰을 제공했다”라며, “혼합 꼬리에 기반한 다양한 유전자 치료법 연구와 RNA 첨단 신약 개발에 기여할 것”이라고 말했다.
우리 대학 바이오및뇌공학과 이영석 교수는 “이번 연구는 분자생물학, 생화학 및 수학 분야가 만나 이룬 융합 연구의 결실”이라며, “미래 바이오공학 및 첨단바이오 분야 발전을 위한 공동연구의 중요성을 시사한다”라고 연구의 의의를 밝혔다.
이번 연구결과는 국제 학술지 ‘네이처 구조 분자생물학(Nature Structural & Molecular Biology, IF=16.8)’에 지난 2월 19일 게재됐다.
2024.02.28
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홍정욱 교수, Elsevier ADES 저널 수석편집장 선임
건설및환경공학과 홍정욱 교수가 세계 최대의 저널 출판사인 Elsevier에서 출간하는 전산역학 분야 권위 학술지인 ‘Advances in Engineering Software’의 수석편집장(Editor-in-Chief)으로 2024년 1월 3일자로 선임됐다.
ADES 저널은 JCR의 공학(Engineering)분야 Q1으로 분류되는 우수한 저널로서 홍정욱 교수는 수석편집장 임무를 통해 투고된 논문의 우수성을 심사하고 다양한 국제적인 활동을 통하여 해당 저널의 수준을 향상시키는 역할을 수행한다.
2024.02.07
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암, 루게릭병 등 난치성 질환 발병 기전 밝혀
단백질 정보를 가진 mRNA 유전자 조절 기전에서 알루 요소(Alu)의 중요성을 제시하고, 나아가 종양 형성, 퇴행성 뇌질환 등 mRNA가 변화하는 다양한 질환에서 역방향 알루 반복구조(IRAlus)라는 새로운 발병 원인을 최초로 제시함으로써 질병 치료에 획기적인 방안을 제시하였다.
우리 대학 생명화학공학과 김유식 교수와 바이오및뇌공학과 이영석 교수 공동 연구팀이 종양 형성과 퇴행성 뇌질환을 유발하는 새로운 유전자 조절 기전을 찾아냈다고 6일 밝혔다.
인간 유전체의 약 10%를 차지하는 반복서열인 알루 요소(Alu element, Alu)는 단백질 정보를 가지는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)의 단백질 생산 효율을 조절할 수 있다. 특히, mRNA가 2개의 알루 요소로 형성된 역방향 알루 반복 구조(Inverted Alu repeats, IRAlus)를 가지게 되면 mRNA의 세포 내 이동이 방해되어 단백질 생산이 감소한다.
연구팀은 질환 특이적으로 mRNA가 변화하는 과정에서 주요 mRNA가 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 조절받게 하고 이는 mRNA가 가지고 있는 유전자 발현 억제로 이어져 질환을 일으킨다는 새로운 발병 기전을 밝혔다.
알루(Alu)는 유전체의 단백질 정보를 가지고 있지만 유전체 상에서 본인의 서열만을 복제하는 성질이 있어 ‘이기적 서열’로 알려져 있었다. 최근 연구에 의하면 mRNA 내의 존재하는 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)는 숙주 mRNA의 세포질로의 이동을 방해하여 해당 유전자의 단백질 번역을 억제한다. 그러나, 해당 유전자 발현 조절 기전의 생물학적 중요성에 대해서는 보고된 바가 없었다.
연구팀은 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 인지할 수 있는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용해 특정 세포 내 활성화된, 기능적인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지고 있어 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 단백질 합성이 억제될 수 있는 mRNA 유전자 목록을 완성했다.
종양 형성 과정에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)의 유전자 조절 기전의 영향을 분석했다. 연구팀은 대표적인 종양억제유전자를 억제하는 종양 유전자 조절을 하고 이는 단백질 발현 증가로 이어지며 결과적으로 종양억제유전자 활성이 억제됨으로써 암 발달을 촉진할 수 있다.
나아가, 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합해 mRNA의 기능을 억제해 다양한 질병 치료 및 조절 도구로 현재 연구되고 있는 혁신 RNA 치료제인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotide, 이하 ASO)를 활용해 단백질 발현을 복구하는 암 치료 전략을 탐색했다.
연구팀은 신경계 세포에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)로 인한 유전자 조절이 활발하다는 것을 확인했다. 또한, 해당 현상의 과도한 활성과 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증을 비롯한 퇴행성 뇌질환 간의 연관성을 최초로 제시했다.
생명화학공학과 김유식 교수는 “이번 연구는 인간 유전체 내 반복서열인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지는 유전자를 목록화하는 것을 넘어서 해당 유전자 발현 조절이 인간 질환, 특히 종양 형성 및 퇴행성 뇌질환 발병과정에서 핵심적인 역할을 하는 것을 최초로 확인했다”면서 “이번 연구에서 제시한 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)라는 새로운 타겟 물질을 활용하면 종양과 노화를 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 기전 분석에 근본적이고 효과적인 치료전략을 마련하는 데 유용할 것”이라고 말했다.
생명화학공학과 구자영 박사(현 보스턴 아동병원 (Boston Children’s Hospital) 및 하버드 의과대학 (Harvard Medical School) 박사후연구원)와 이건용 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’ 2월 2일 字에 온라인 게재됐다. (논문명 : Alternative Polyadenylation Determines the Functional Landscape of Inverted Alu Repeats).
우리 대학 생명과학과 임정훈 교수 연구팀과 의과학대학원 한진주 교수 연구팀이 참여한 이번 연구는 한국연구재단 기초연구실 지원사업과 KAIST 도약연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
2024.02.06
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혹시 나도 수면 질환? AI로 간단히 검사해 보세요
각종 장비를 몸에 부착한 채 병원에서 하룻밤을 보내야 하는 번거로운 검사 없이 웹사이트를 통해 간단히 수면 질환 위험도를 파악할 방법이 나왔다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수 연구팀이 삼성서울병원 주은연‧최수정 교수팀, 이화여대 서울병원 김지현 교수팀과 공동 연구를 통해 개발한 세 가지 수면 질환을 예측할 수 있는 알고리즘 ‘슬립스(SLEEPS‧SimpLe quEstionnairE Predicting Sleep disorders)’를 12일 공개했다.
‘잠이 보약’이라는 말처럼 수면은 정신적‧신체적 건강에 주요한 영향을 미친다. 성인의 60%가량이 수면 질환을 앓고 있지만, 관련하여 전문 의료진에게 문의한 비율은 6% 수준에 불과하다. 병원 방문을 꺼리는 원인 중 하나로는 수면 질환 진단을 받기 위해 시행하는 수면다원검사가 번거롭다는 이유가 있다.
공동연구진은 약 5,000명의 수면다원검사 결과를 기계 학습을 통해 학습시켜 수면 질환 위험도를 예측하는 알고리즘 ‘슬립스’를 개발했다. 슬립스에서 나이, 성별, 키, 체중, 최근 2주간의 수면 시 어려움, 수면 유지 어려움, 기상 시 어려움, 수면 패턴에 대한 만족도, 수면이 일상 기능에 미치는 영향 등 간단한 9개의 질문에 답하는 것만으로 만성불면증, 수면호흡장애, 수면호흡장애를 동반한 불면증의 위험도를 90%의 정확도로 예측할 수 있다. 가령, 슬립스 검사 결과 수면호흡장애 위험도가 50%라는 결과가 나왔다면, 실제 수면다원검사를 시행했을 때 수면호흡장애가 발견될 확률이 50%임을 의미한다.
제1 저자인 하석민 미국 MIT 박사과정생(前 IBS 의생명 수학 그룹 연구원)은 “미국 하버드대 연구팀도 AI 기반 수면 질환 검사 알고리즘을 개발한 바 있으나, 이 시스템은 목둘레, 혈압 등 쉽게 답하기 어려운 문항이 포함되어 있어 사용이 까다로웠다”며 “또한, 하버드대 연구팀의 시스템은 예측 정확도도 70% 정도에 그쳤다”고 말했다.
슬립스 사이트(www.sleep-math.com)를 통해 누구나 수면 질환 여부를 예측해볼 수 있다. 현재 본인의 상태를 기준으로 몸무게 변화나 나이가 듦에 따른 수면 질환 위험도 변화도 살펴볼 수 있다.
김재경 교수는 “이번 연구는 수학으로 우리가 직면한 건강 문제를 해결해보고자 하는 시도에서 시작됐고, 중요하지만 쉽게 간과할 수 있는 수면 질환에 기계 학습을 접목했다”며 “수면 질환 진단의 복잡한 과정을 줄인 만큼, 많은 사람이 슬립스를 통해 자신의 수면 건강을 알 수 있는 계기가 되길 바란다”고 말했다.
주은연 삼성서울병원 교수는 “슬립스는 간편한 수면 질환 자가 검진 시스템”이라며 “향후 건강검진 항목에 AI 기반 자가 검진 시스템을 포함한다면 잠재적인 수면 질환 환자들을 스크리닝하여 수면 질환으로 인해 발생하는 수많은 질병을 선제적으로 예방할 수 있을 것”이라고 말했다.
슬립스 개발 성과는 지난 9월 의료 건강 분야 국제학술지 ‘Journal of Medical Internet Research’에 실린 바 있다.
2023.12.14
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한빛원전의 시공 불량 문제를 해결하기 위한 시뮬레이션 개발
후쿠시마 사고 이후 원전 안전 및 관리에 대한 관심이 집중되고 있다. 한국에서는 2017년 6월경 한빛원전의 원자로 격납건물의 콘크리트 벽 속에서 대규모 공극이 발견되었다. 원자로 격납건물은 원전 사고 발생 시 방사능 유출을 막아주는 최후의 보루이기 때문에, 이러한 콘크리트 공극으로 인한 원전의 안전상 우려가 큰 상황이다.
국내 연구진들은 원자로 격납건물 시공시 콘크리트 다짐 및 채움 불량으로 인하여 격납로 내 콘크리트에 공극이 발생한 것으로 추정하고 있다. 원자로 격납건물은 일반 콘크리트 구조물과 달리 매우 높은 밀도의 철근 보강이 필요하기 때문에, 콘크리트 타설 시 진동 다짐기가 진입하지 못하는 구역이 존재할 가능성이 높아서 콘크리트 공동에 대한 위험성이 높다. 하지만 돔 형태의 벽체 내부를 감싼 6 mm 두께의 철판(콘크리트 라이너 플레이트, CLP)이 영구 거푸집으로 활용되기 때문에 내부 공동에 대한 육안 검사가 불가능하다는 점에서 공극 발생 여부의 발견에 대한 어려움이 있다.
우리 대학 건설및환경공학과 김재홍 교수 연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위하여 콘크리트의 유동성과 다짐 불량으로 인해 발생하는 공동을 억제할 수 있는 시공 시뮬레이션 기법을 개발했다.
연구팀에서 제안한 콘크리트 유동 시뮬레이션 기법은 콘크리트의 레올로지와 진동다짐의 영향 반경을 고려하여 콘크리트 공동 발생 예상 부위를 예측하는 기술이다. 연구팀은 이번 연구를 통해 콘크리트 진동다짐의 영향 반경(감쇠계수)을 직접 측정하여 굳지 않은 콘크리트 내부의 진동 에너지 밀도 분포를 제시했다. 이어서, 진동 에너지에 따른 콘크리트의 Vibrorheology를 정량적으로 측정하여, 굳지 않은 콘크리트의 항복응력 감소를 정량적으로 모델링하여 시공 시뮬레이션을 가능하게 하였다.
새로 제안된 시공 시뮬레이션 기법은 기존 콘크리트 유동해석으로는 고려할 수 없었던 격납건물 내부 보강재의 형상과 크기, 콘크리트 레올로지, 그리고 진동다짐의 진폭과 진동수까지 고려하여 콘크리트의 채움성을 평가할 수 있게 되었다. 연구팀은 향후 보강 연구를 진행해 3D 프린팅 콘크리트의 레올로지 제어, 프리캐스트 콘크리트의 품질 관리 등에도 해당 기술을 활용할 계획이다.
이번 연구는 한국수력원자력(주)와 한국연구재단의 과학기술분야 기초연구사업의 지원으로 수행되었으며, 건설공학 분야에서 권위 있는 학술지인 ACI Materials Journal, Cement and Concrete Research 등에 출판되었다.
(논문명: (1) Quantitative evaluation of energy transfer of a concrete vibrator. (2) Flow simulation of fresh concrete accounting for vibrating compaction.)
2023.10.24
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